前列腺癌(Prostate Cancer，Pca)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。据统计，2019 年美国新发病例占当年新发癌症男性患者的20%。我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近 10 余年也呈显著上升趋势。sUE帝国网站管理系统
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前列腺是激素依赖性腺体，雄激素睾丸激素通过5-α还原酶转化为活性代谢物二氢睾丸激素并激活雄激素受体（AndrogenReceptor，AR），引发雄激素受体的核易位和随后的信号级联。由于前列腺对雄激素的依赖性，雄激素剥夺疗法（Androgen Deprivation Therapy，ADT）已经成为晚期前列腺癌的主要治疗方法。
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图1：雄激素信号级联示意图sUE帝国网站管理系统
注：产生到睾丸和肾上腺的睾丸激素（T）通过5-α还原酶转化为活性代谢物二氢睾丸激素（DHT）。DHT与雄激素受体（AR）结合，并易位至核，在核中充当转录因子。sUE帝国网站管理系统
对于大部分患者接受ADT治疗初期，血清前列腺癌特异性抗原（PSA）浓度降低显著，疗效确切，但遗憾的是几乎所有患者在治疗过程中均会产生抗性并发展为难治性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。美国 FDA 已经批准包括CYP17A1抑制剂阿比特龙（Abiraterone）和强效抗雄激素药物恩杂鲁胺（enzalutamide）作为治疗转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）的二线治疗方案。
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CYP17A1是雄激素产生过程中最重要的酶，而阿比特龙是针对此酶的抑制剂。当CYP17A1酶被抑制以后，雄激素的产生将受阻。恩杂鲁胺则是靶向作用于雄激素受体（AndrogenReceptor，AR）上的LBD结构域，使雄激素不能与AR结合，阻断AR信号通路。而AR在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用，通过调节下游基因的表达，促进前列腺癌的进展和转移。
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图2：阿比特龙和恩杂鲁胺药物作用机制sUE帝国网站管理系统
注：该图显示了阿比特龙和恩杂鲁胺药物作用机制：阿比特龙可阻止DHT生物合成，恩杂鲁胺可阻止AR转运至细胞核。sUE帝国网站管理系统
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然而对于部分CRPC患者，尽管雄激素水平被抑制，但AR信号通路在CRPC的发生、发展中仍起着重要作用。这是由于其细胞增殖并非再依赖雄激素，而是通过自身内部的变异机制，导致了前列腺癌细胞在极低睾酮水平的条件下，仍然通过雄激素受体通路发挥促进癌细胞增殖的效应。目前的研究显示，与前列腺癌尤其是CRPC肿瘤关系最密切的AR变异体是AR-V7。
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AR 基因位于 X 染色体 q11-12，包含由 8 个外显子组成的一个 2757bp 的阅读框架，分子质量约 110kb。全长的 AR（AR-FL）包含四个结构：sUE帝国网站管理系统
（1）氨基端结构域（amino-terminal domain，NTD），由exon 1 编码，包含555 个氨基酸，占了AR 蛋白总长度的 60%左右；
（2）DNA 结合域（DNAbinding domain，DBD），由exon 2 和 3 编码，包含 68 个氨基酸；
（3）铰链区（Hinge domain，HD），连接 DBD 和 LBD；
（4）配体结合域（Ligand binding domain，LBD），由exon 4-8 编码，包含295个氨基酸。
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图3：AR基因sUE帝国网站管理系统
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而AR-V7 具有完整的 NTD 结构域和DBD结构域，但缺乏 LBD 结构域和铰链区，取而代之的是功能未知的外显子3（CE3）编码的一段短肽序列。而LBD结合域是恩杂鲁胺所针对的靶点，AR-V7突变型的产生直接使恩杂鲁胺无法与AR结合，导致CRPC患者对恩杂鲁胺耐药。且AR-V7剪切变异体转录的蛋白，可不依赖激素持续激活下游通路，导致阿比特龙药物作用无效。
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图4：AR-V7剪切变异体sUE帝国网站管理系统
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2014年发表在新英格兰杂志的小样本临床研究首次报道了AR-V7阳性患者对阿比特龙和恩杂鲁胺的治疗反应，这项报道使AR-V7名声大震。该项研究通过收集患者血液，捕获循环肿瘤细胞（CTCs），利用PCR检测CTCs中AR-V7，对比了CTCs中AR-V7阳性患者和阴性患者对药物治疗的PSA反应率和无疾病进展生存期。
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结果发现，不管是恩杂鲁胺组还是阿比特龙组，AR-V7阳性患者的PSA中位无进展生存期比AR-V7阴性患者短（A组，恩杂鲁胺：1.4个月 vs 6.0个月；B组，阿比特龙：1.3个月 vs 5.3个月），且AR-V7阳性患者的临床或影像中位无进展生存期也短于AR-V7阴性患者（C组，恩杂鲁胺：2.1个月 vs 6.1个月；D组，阿比特龙：2.3个月 vs 6.3个月）。
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图 5sUE帝国网站管理系统
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而发布在《JAMA Oncology》的临床研究进一步证实了该发现。该研究探索性的研究了外周血循环肿瘤细胞（CTCs）上的雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）的状态与患者接受雄激素受体抑制剂（ARSi）或紫杉类药物治疗后的总生存期。
结果发现，对于AR-V7 呈阳性的患者来说，化疗组的总生存期优于ARSi组（中位总生存期：14.3 个月 vs 7.3个月）。与之形成对比的是，对于AR-V7 呈阴性患者来说，ARSi组的总生存期优于化疗组（中位总生存期：19.8个月 vs 12.8 个月）。
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图6sUE帝国网站管理系统
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2020年V2版的NCCN指南也指出，对于AR-V7阳性的患者使用紫衫类药物的无进展生存期和总生存期优于阿比特龙或恩杂鲁胺的。而对于AR-V7阴性的患者使用阿比特龙或恩杂鲁胺比紫衫类药物的总生存期无显著差异。
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因此，NCCN指南建议，对mCRPC患者进行AR-V7检测有助于及早的了解患者对药物治疗的敏感性，从而选择出相对更优的治疗方案。
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